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Dagli anni ’70, basandosi inizialmente sul concetto che il rame, elemento essenziale, poteva essere ritenuto meno tossico rispetto a un metallo non essenziale come il platino, sono stati sintetizzati complessi di coordinazione di rame con diverse classi di leganti di cui è stata studiata l’ attività antiproliferativa in test in vitro verso diversi tipi di cellule tumorali. (Santini C., Pellei M., Gandin V., Porchia M., Tisato F., Marzano C., “Advances in Copper Complexes as Anticancer Agents.” Chem. Rev., 114 (2014) 815-862.)
Il cis-diamminodicloro platino(II) (cisplatino) dopo 35 anni dalla sua approvazione come chemioterapico è ancora tra le cinque molecole più utilizzate soprattutto nella cura del cancro ovarico, testicolare, polmonare e della vescica. Il mercato mondiale del cisplatino e di altri due antitumorali a base di platino, carboplatino e ossaliplatino, è valutato in alcuni miliardi di dollari. Sfortunatamente l’uso continuativo di questi farmaci è limitato fortemente da severi effetti collaterali dose-dipendenti (soprattutto nefrotossicità e neurotossicità) e da fenomeni di resistenza intrinseca o acquisita al farmaco da parte delle cellule cancerose. La ricerca di nuove molecole contenenti un metallo (metal-based drugs) biologicamente attive e in grado di superare gli svantaggi del cisplatino ha portato negli ultimi 30 anni alla sintesi di migliaia di nuovi composti a base metallica, di cui nessuno però finora è entrato nella pratica clinica.
Il rame è un elemento endogeno che si trova in tutti gli organismi viventi ed è fondamentale in numerosi processi di ossidoriduzione e per il funzionamento di una serie di metallo enzimi. La sua concentrazione è strettamente regolata da processi di omeostasi poiché livelli alterati di rame sono associati a stati patologici come la sindrome di Menkes e la sindrome di Wilson caratterizzate rispettivamente da una deficienza e da un eccesso di rame nell’organismo. Diversi studi hanno però dimostrato che nelle cellule tumorali c’è un abnorme accumulo di questo metallo dovuto all’alterato metabolismo delle cellule tumorali rispetto alle cellule normali e questa maggiore “avidità” di rame può rappresentare un vero e proprio target per lo sviluppo nuovi agenti chemioterapici a base di questo metallo.
Basandosi su questo concetto negli ultimi anni ricercatori dello IENI hanno sintetizzato diverse famiglie di complessi tetraedrici di Cu(I) e variando sistematicamente le proprietà chimico fisiche dei leganti utilizzati hanno cercato di trovare delle relazioni tra attività biologica e carica, lipofilicità e/o dimensione dei composti ottenuti. In particolare sono stati studiati complessi omolettici di Cu(I) contenenti fosfine alchiliche terziarie idrosolubili. Tali composti (del tipo “CuP4”) sono idrosolubili, stabili alla dismutazione in acqua e hanno dimostrato una notevole attività citotossica verso linee cellulari di tumore umano anche resistenti al cisplatino. Il più attivo della serie si è rivelato essere [Cu(thp)4][PF6]  (thp = trisidrossimetilfosfina), composto idrofilico con elevata attività antitumorale per il trattamento di tumori solidi anche refrattari.


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[Cu(thp)4]PF6 (thp = trisidrossimetilfosfina)

(Seminal papers: Marzano C., Gandin V.,Pellei M., Colavito D., Papini G., Gioia Lobbia G., Del Giudice E., Porchia M., TisatoF., Santini C., “In Vitro Antitumor Activity of the Water Soluble Copper(I) Complexes Bearing the tris(hydroxymethyl)phosphine Ligand.” J. Med. Chem., 51 (2008) 798.;  Gandin V., Pellei M., Tisato F., Porchia M., Santini C., Marzano C., “A novel copper complex induces paraptosis in colon cancer cells via the activation of ER stress signaling.” J.  Cell.  Mol. Med.,  16 (2012) 142-151)

 

 [Cu(thp)4]PF6 è stabile e solubile in ambiente acquoso, ha dimostrato in vitro una tossicità verso numerose linee cellulari tumorali umane mediamente 2-40 volte più alta del cis-platino, chemioterapico di riferimento, e al contempo una bassa tossicità dovuta alla sua selettività verso cellule tumorali rispetto a cellule normali. Inoltre, è altamente specifico verso linee cellulari di tumore al colon ed è attivo su linee resistenti al cis-platino e all’oxaliplatino, Tale composto è perciò in grado di superare le criticità dimostrate dai farmaci a base di platino, soprattutto la tossicità e la resistenza intrinseca o acquisita, esplicando al contempo una migliore attività citotossica. L’ipotesi che il suo target sia diverso dal DNA è stata confermata da studi sul meccanismo di azione che hanno evidenziato una inibizione dell’attività del  proteasoma 26S associata a uno stress del reticolo endoplasmatico e all’attivazione della paraptosi, un meccanissmo di morte cellulare programmata alternativa all’apoptosi. L’efficacia antitumorale di [Cu(thp)4]PF6 è stata confermata da studi in vivo su topi nei confronti di leucemia murinica e di carcinoma polmonare di Lewis. Studi di spettrometria di massa sull’interazione di [Cu(thp)4][PF6]  con peptidi modello contenenti residui metioninici analoghi a quelli incorporati nel dominio extracellulare di hCtr1, trasportatore transmembrana del rame endogeno, avvalorano l’ipotesi che lo ione Cu+, o specie cariche contenenti 1 o 2 molecole di fosfina del tipo [Cu(thp)1/2]+, derivanti dagli  equilibri in soluzione che si instaurano a concentrazioni micro molari, possano venire internalizzate sfruttando i meccanismi di trasporto propri del rame endogeno.

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- Tisato F., Peruzzo V, Porchia M., Pellei M., Santini C., Traldi P., "ESI-MSn study of the interaction products of the cytotoxic complex [Cu(thp)4][PF6 with methionine-rich model peptides” Rapid Commun. Mass Spectrom., 29 (2015) 253-262.
- Tisato F., Crociani L., Porchia M., Di Bernardo P., Endrizzi F., Santini C., Seraglia R.,
“The relationship between ESI behavior and cytotoxic activity of [MI(P)4]+-type complexes (M = Cu, Ag and Au; P = tertiary phosphine)." Rapid Commun. Mass Spectrom., 27 (2013) 2019–2027.

 

 

IENI – CNR marina.porchia@ieni.cnr.itfrancesco.tisato@ieni.cnr.it

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