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I radiofarmaci (RF) sono preparazioni medicinali contenenti isotopi radioattivi, di alcuni elementi, utilizzate in medicina nucleare a scopo diagnostico e/o terapeutico. La somministrazione di RF progettati per la distribuzione 'target' specifica di un radionuclide a siti tumorali costituisce un’interessante opportunità per la diagnosi e la terapia dei tumori/metastasi. Tuttavia, la diffusione dei RF 'target-specifici' è condizionata dalla disponibilità di radionuclidi adatti, di efficienti processi di marcatura e di tecniche che ne consentano la specifica localizzazione tissutale.

La chimica inorganica è da sempre protagonista nello sviluppo di RF in quanto molti dei radioisotopi utilizzati sono metalli.

Tecnezio e Renio, nei rispettivi isotopi radioattivi tecnezio-99m (99mTc) e renio-188 (188Re)rappresentano un’interessante coppia di radionuclidi per uso biomedico.

Attualmente la grande maggioranza (>80%) dei RF utilizzati nella diagnostica SPECT (Single Photon Emission Tomography) hanno come base un complesso di coordinazione che contiene l’isotopo metastabile del tecnezio-99 (99mTc). Le ragioni del successo di tale radioisotopo si riassumono nelle seguenti proprietà: caratteristiche chimico-fisiche ideali (t1/2 = 6.02 h; Eγ=140 KeV); facilità di approvvigionamento e costi relativamente bassi (prodotto da un generatore facilmente trasportabileche sfrutta il decadimento del radionuclide padre 99Mo); versatilità chimica.

L’interesse verso il renio, congenere del tecnezio nel gruppo 7, è cresciuto da quando il suo isotopo 188Re [t1/2 =17 h, Eβ–=2.12 MeV; Eg = 155 KeV (15%)] è stato prodotto con un’adeguata attività specifica, attraverso un generatore, del tutto simile a quello utilizzato per il 99mTc, che sfrutta il decadimento del radionuclide padre 188W. Grazie alle sue caratteristiche nucleari il 188Re rappresenta un ottimo candidato per lo sviluppo di RF utilizzabili nei trattamenti terapeutici.

Le notevoli similitudini chimiche tra Tc e Re, che si traducono, per complessi stabili aventi stessa geometria molecolare, in un analogo comportamento all’interno di un sistema biologico (es. stessa farmacocinetica), combinate con le favorevoli proprietà fisiche e l’equivalenza dei sistemi di produzione (generatori 99Mo/99mTc and 188W/188Re), rende questi due radioisotopi una coppia ideale per lo sviluppo di composti analoghi ('matching pair')  utilizzabili rispettivamente in diagnostica e nella radioterapia interna per il trattamento dei tumori (radiofarmaci teragnostici).

In questo contesto l’attività di ricerca è volta alla progettazione e sintesi di nuovi composti inorganici, utili allo sviluppo di nuove tecnologie di sintesi di radiocomplessi utilizzabili nelle applicazioni radiofarmaceutiche e medico-nucleari quali potenziali agenti teragnostici. In generale, la strategia utilizzata prevede la sintesi di complessi mononucleari asimmetrici, caratterizzati dalla presenza di diversi leganti polidentati, dove uno solo di questi è coniugato ad un vettore molecolare selezionato all’interno di opportune classi di proteine, peptidi o farmacofori. Le figure 1 e 2 ne mostrano alcuni esempi. 

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Figura 1

Ieni 23

 

Figura 2

Le tecnologie sviluppate si basano sull’utilizzo di leganti fosfinici bi- o tridentati del tipo PNP (amminodifosfine; Fig. 1) o PS (fosfinotiolati; Fig. 2) che coordinando il metallo (M = Tc, Re) permettono, rispettivamente la formazione dei frammenti molecolari reattivi [MV(N)PNP]2+ e [MIII(PS)2]+. La sfera di coordinazione del metallo viene saturata da chelanti bidentati (XY) contenenti atomi π-donatori soft/s-donatori, come le coppie NH2˄S-, OS-, S˄S- o N˄S-, in grado di formare complessi stabili ed in alta resa. Se al chelante XY viene coniugato un gruppo farmacoforo, un peptide o una proteina si formano costrutti utilizzabili per il targeting molecolare.

I vantaggi nell’impiego di queste tecnologie sono: i) elevata efficienza di marcatura ottenuta attraverso una procedura sintesi facilmente trasferibile ad un kit liofilizzato (cold-kit) adatto alla somministrazione nell’uomo; ii) elevata stabilità in vivo dei complessi finali; iii) facile coniugazione con i vettori molecolari selezionati.

La tecnologia che utilizza il frammento molecolare [MV(N)PNP]2+ è stata utilizzata anche per la sintesi di una classe di complessi monocationici del tipo [99mTc(N)(DTC)(PNP)]+ (DTC è un legante ditiocarbammico). Gli studi in vivo ne hanno rivelato le interessanti proprietà biologiche quali un’elevata e persistente localizzazione cardiaca ed elevati rapporti cuore/polmoni e cuore/fegato caratteristiche che li rendono utilizzabili nell’imaging cardiaco.

Inoltre, studi volti a chiarire i meccanismi di distribuzione, ritenzione ed eliminazione di questi complessi hanno dimostrato che il loro rapido efflusso dai tessuti non bersaglio è fortemente correlato all'azione di trasportatori P-gp (glicoproteine-p), suggerendo che il frammento molecolare [Tc(N)(PNP)]2+ potrebbe essere identificato come substrato di P-gp MDR e delle proteine ad esse associate (MRPn, BCRP), aspetto che lascia intravedere la possibilità di ampliare l'ambito di applicazione all'imaging e monitoraggio di forme neoplastiche, nonché nella determinazione dell'attività, espressione e funzione delle P-gp nel cancro e nelle malattie neurodegenerative come l'AD, PD e l'epilessia.

Salvarese, N.; Morellato, N.; Rosato, A.; Melendez-Alafort, L.; Refosco, F.; Bolzati, C. Novel [(99m)Tc(III)(PS)2(Ln)] Mixed-Ligand Compounds (PS = Phosphino-thiolate; L = Dithiocarbamate) Useful in Design and Development of Tc(III)-Based Agents: Synthesis, in Vitro, and ex Vivo Biodistribution Studies. Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57, 8960-70. DOI: 10.1021/jm501088w.

Salvarese, N.; Morellato, N.;  Venzo, A.;  Refosco, F.;  Dolmella, A.;Bolzati, C. Synthesis and characterization of [M-III(PS)2(L)] mixed-ligand compounds (M = Re, Tc-99; PS = Phosphinothiolate; L = Dithiocarbamate) as potential models for the development of new agents for SPECT imaging and radiotherapy.Inorg Chem 2013, 52, 6365-6377. DOI: 10.1021/ic400094s.   

Bolzati, C.; Carta, D.; Gandin, V.; Marzano, C.; Morellato, N.; Salvarese, N.; Cantore, M.; Colabufo, N.A.

Tc-99m(N)-DBODC(5), a potential radiolabeled probe for SPECT of multidrug resistance: in vitro study. J Biol Inorg Chem 2013, 18, 523-538.  DOI: 10.1007/s00775-013-0997-1.

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Bolzati, C.; Salvarese, N.; Carta, D.; Refosco, F.; Dolmella, A.; Pietzsch, H. J.; Bergmann, R.; Bandoli, G. Synthesis and biological evaluation of new [Tc(N)(PS)]-based mixed-ligand compounds useful in the design of target-specific radiopharmaceuticals: the 2-methoxyphenylpiperazine dithiocarbamate derivatives as an example. J Biol Inorg Chem 2011, 16:137–155. DOI: 10.1007/s00775-010-0712-4

Bolzati, C.;Cavazza-Ceccato, M.; Agostini, S.; Refosco, F.; Yamamichi, Y.; Tokunaga, S.; Carta, D.; Salvarese, N.; Bernardini, D.; Bandoli, G. Biological in vitro and in vivo studies of a series of new asymmetrical cationic [99mTc(N)(DTC-Ln)(PNP)]+ complex (DTC-Ln = alicyclic dithiocarbamate, PNP = bisphosphinoamine) Bioconjug Chem 2010, 21, 928-939.DOI:10.1021/bc900493e.

IENI-CNR cristina.bolzati@ieni.cnr.it

 

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