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Le integrine sono glicoproteine eterodimeriche costituite da due subunità chiamate α e β, legate tra loro in modo non covalente, che attraversano la membrana cellulare. Come proteine transmembrana le integrine possono legarsi dal lato esterno della cellula alla matrice extracellulare (ECM) prevalentemente attraverso il motivo di riconoscimento RGD, e dal lato interno a proteine di trasferimento di segnali, comunicando in tal modo i segnali extracellulari all’interno della cellula. In tal senso esse funzionano come “meccano-trasduttori” in grado di trasformare in segnali chimici le forze meccaniche generate dall’ECM e/o dal citoscheletro. In risposta alle modificazioni della ECM, le integrine regolano molti processi cellulari correlati come proliferazione, sopravvivenza, e migrazione cellulare.
Tra le integrine, particolare attenzione merita l’ integrina αvβ3 che è sovraespressa nelle cellule endoteliali attivate di neo-vasi tumorali ed in alcune cellule tumorali maligne. Per tale motivo è considerata un interessante marcatore tumorale per il trattamento e la diagnosi di tumori solidi, delle metastasi e di tutte quelle patologie legate ad un aumento dell’angiogenesi, nonché per la pianificazione e il monitoraggio di protocolli terapeutici.
Negli ultimi anni ricercatori degli Istituti di Cristallografia e di Biostrutture e Bioimmagini si sono interessati dello sviluppo di nuovi sistemi peptidici e nanosistemi modificati per il targeting mirato del recettore αvβ3. Questa linea di ricerca si inserisce nell’ambito della questione aperta relativa alla realizzazione di sistemi selettivi capaci di interagire solo ed esclusivamente con tale recettore, senza interferire con le normali funzioni biologiche delle altre integrine.
Nel 2006 è stato progettato e chimicamente sintetizzato un nuovo peptide, RGDechiHCit, che nel corso di questi ultimi anni è stato ampiamento studiato sia da un punto di vista strutturale che funzionale. In particolare, il peptide si è dimostrato capace di inibire in modo selettivo l’adesione cellulare mediata dall’integrina αvβ3 sia in vitro che in vivo in modelli di angiogenesi, di indurre apoptosi e inibire la proliferazione in modelli cellulari di melanoma, nonché di essere internalizzato attraverso endocitosi mediata da recettore.

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Modello di interazione del peptide RGDechiHCit con l’integrina αvβ3

 

In questo panorama si inserisce anche lo sviluppo di sistemi più complessi costituiti da molecole peptidiche per il conferimento della selettività, e da strutture nanoparticellari per le loro proprietà teranostiche e di carrier. Il lavoro di ricerca ha coinvolto anche ricercatori dell’IPCF e ha portato alla realizzazione sia di nanoparticelle d’oro sia  di eterostrutture nano-dimensionate multifunzionali, basate su più domini a composizione differente e costituiti da un semiconduttore fotoattivo e un ossido magnetico, entrambi coniugati con opportuni peptidi analoghi di RGDechiHCit, al fine di realizzare strutture ibride multifunzionali potenzialmente utili per selettività l’integrina αvβ3.

IC-CNR michele.saviano@ic.cnr.it

 

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